Cristales de colesterol (rojo) en una gotita de lípidos en un hígado humano. Crédito: Steve Gschmeissner/Biblioteca de fotografías científicas
El primer ensayo de “edición de bases” en humanos reduce el colesterol, pero plantea preocupaciones de seguridad
Un enfoque de edición de genes súper preciso desactiva un gen en el hígado que regula el colesterol “malo”.
Miryam Naddaf
El primer ensayo en humanos de la técnica precisa de edición de genes conocida como edición de bases ha mostrado resultados prometedores para mantener los niveles de colesterol bajo control.
El enfoque implica una inyección de un tratamiento llamado VERVE-101, que desactiva permanentemente un gen que está activo en el hígado llamado PCSK9. Ese gen controla el nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL), o colesterol "malo", un factor clave que contribuye a las enfermedades cardíacas.
Verve Therapeutics, la empresa de biotecnología de Boston, Massachusetts, detrás del tratamiento, informó que una inyección única de VERVE-101 redujo la cantidad de LDL en la sangre hasta en un 55% en los participantes del ensayo, que padecían una afección que causa cáncer de por vida. LDL alto.
“Es un tremendo hito científico porque es la primera vez que han podido demostrar que un único par de bases de edición de ADN, utilizando la tecnología CRISPR en humanos, ha tenido un efecto clínico”, afirma Ritu Thamman, cardióloga de la Universidad. de Pittsburgh en Pensilvania.
“Desde el punto de vista clínico, tiene el potencial de abrir una nueva forma de tratar la enfermedad de las arterias coronarias” que podría implicar que las personas reciban un tratamiento único en lugar de tomar pastillas diarias.
Pero los hallazgos también han generado críticas. Dos eventos adversos graves en el ensayo, incluida una muerte, generaron preocupaciones sobre la seguridad, y el precio de las acciones de Verve se desplomó casi un 40% tras la publicación de los resultados.
Verve informó sobre los resultados provisionales de un ensayo de fase Ib, realizado en el Reino Unido y Nueva Zelanda, en una reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón celebrada en Filadelfia el 12 de noviembre. Continuará su ensayo el próximo año en Estados Unidos, después de recibir la aprobación el mes pasado de la Administración de Alimentos y Medicamentos de ese país para inscribir participantes allí.
Ediciones precisas
La edición de bases utiliza maquinaria CRISPR-Cas9 para realizar ediciones muy precisas en un gen (cambiando químicamente las bases de un solo nucleótido) sin romper las dobles hebras del ADN como lo hacen otros enfoques de edición de genes. La técnica fue desarrollada por un equipo dirigido por el biólogo químico David Liu en la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, en 2018.
Un ensayo del año pasado para tratar la leucemia realizó una edición de bases en muestras fuera del cuerpo y las reinyectó en personas, mientras que la edición convencional CRISPR-Cas9 se realizó dentro del cuerpo en varios ensayos.
El ensayo de Verve es el primero en utilizar un tratamiento de edición de bases en humanos. Al desactivar permanentemente PCSK9, VERVE-101 afecta a la enzima codificada por el gen. Esta enzima normalmente hace que los receptores del colesterol LDL, que se encuentran en la superficie de las células, se muevan dentro de la célula. Con menos receptores disponibles para unirse al LDL, sus niveles en la sangre aumentan. Pero cuando se desactiva PCSK9, la enzima pierde su función, lo que reduce los niveles de LDL.
El tratamiento tiene como objetivo proteger contra ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. “Si el colesterol LDL en sangre es muy bajo durante toda la vida, es muy difícil sufrir un ataque cardíaco”, dice Sekar Kathiresan, cofundador y director ejecutivo de Verve.
VERVE-101 consta de dos moléculas de ARN (una molécula de ARN mensajero que edita las bases de adenina en el ADN y una molécula de 'ARN guía' para reconocer PCSK9) empaquetadas en una nanopartícula lipídica. Después de inyectar el tratamiento, las células del hígado absorben estas nanopartículas y, una vez dentro de las células, se abren paso hacia los núcleos. Luego, el editor de bases realiza un cambio de una sola letra en la secuencia del gen PCSK9, intercambiando una base de adenina por una base de guanina. Esto desactiva el gen y evita que las células del hígado produzcan la proteína PCSK9.
Estrategia de dosificación
Verve probó el tratamiento en diez personas que padecían una enfermedad hereditaria potencialmente mortal llamada hipercolesterolemia familiar heterocigótica, que provoca niveles elevados de LDL desde el nacimiento. La afección, que afecta a más de tres millones de personas en Estados Unidos y Europa, puede provocar ataques cardíacos prematuros, a veces en la niñez. Los participantes también padecían una enfermedad coronaria avanzada y tomaban dosis máximas de comprimidos hipolipemiantes como las estatinas.
Antes de recibir VERVE-101, los participantes del estudio tenían un nivel promedio de LDL de 193 miligramos por decilitro. Después de 28 días, los participantes tratados con una dosis alta o baja de VERVE-101 tuvieron reducciones de hasta un 84 % en los niveles de PCSK9. Sus niveles de colesterol LDL se redujeron hasta en un 55%.
Esa caída es grande en comparación con los resultados de los tratamientos convencionales. “No vemos eso con las estatinas; nunca vemos mucha diferencia”, explica Thamman.
La reducción del 55 % en el LDL persistió durante 6 meses en los participantes que recibieron la dosis más alta de VERVE-101. En un estudio preclínico con monos, la reducción del colesterol LDL duró 2,5 años después de una dosis única del tratamiento.
“Aprendimos que conseguimos una reducción duradera del LDL con la estrategia de edición genética. Esto nunca se había hecho antes”, afirmó Karol Watson, cardióloga de la Universidad de California en Los Ángeles, el 12 de noviembre en una conferencia de prensa en la que anunció los hallazgos.
Preocupaciones de seguridad
El tratamiento tiene algunos efectos secundarios: los participantes experimentaron breves síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, dolores de cabeza y dolores corporales, así como un aumento temporal de las enzimas hepáticas, que volvieron a la normalidad en unos días.
Pero dos de los diez participantes experimentaron eventos cardiovasculares: uno murió de un ataque cardíaco cinco semanas después de recibir VERVE-101, y el otro sufrió un ataque cardíaco después de un día. Una junta de seguridad independiente concluyó que el primer evento se esperaba en personas que tenían una enfermedad cardíaca tan avanzada y no estaba relacionado con el tratamiento. El participante que experimentó el segundo evento no informó a los investigadores del ensayo sobre un dolor en el pecho que comenzó antes del tratamiento. La junta recomendó que se continuara la inscripción en el ensayo sin cambios en el protocolo del medicamento.
Algunos analistas culparon de la fuerte caída en el precio de las acciones de Verve a preocupaciones de seguridad y dicen que las terapias genéticas potencialmente riesgosas son difíciles de vender para enfermedades para las que existen tratamientos convencionales. Algunos investigadores afirman que se debe dar prioridad a las terapias genéticas para afecciones para las que no hay tratamientos disponibles.
“La sensación de editar cuando existen alternativas viables va a ser un desafío”, escribió Michael Torres, biólogo oncológico y cofundador de la empresa de terapia genética ReCode Therapeutics en Menlo Park, California, en una publicación en X, antes Twitter .
“Desde un punto de vista científico, todavía queda mucho por hacer en términos de abordar algunos de los aspectos clave de esta tecnología”, dice Luigi Naldini, terapeuta genético de la Universidad Vita-Salute San Raffaele en Milán, Italia. “En términos de tolerabilidad, el transporte mediante nanopartículas aún se encuentra en una fase temprana”.
Cambios dirigidos
“Hay otras incógnitas sobre los efectos a largo plazo de estos cambios genéticos”, afirma Naldini.
Los enfoques de edición de genes conllevan el riesgo de realizar ediciones “fuera del objetivo” en otras partes del genoma. En estudios con monos y ratones, el equipo de Verve no encontró ninguna edición fuera del objetivo ni evidencia de que los cambios en el gen PCSK9 se volvieran hereditarios. Verve tiene como objetivo seleccionar la mejor dosis terapéutica del ensayo el próximo año y lanzar un ensayo de fase II en 2025.
La empresa debe seguir a los participantes del ensayo durante 14 años, según lo exige la FDA para las terapias de edición genética. “Este es un estudio de edición genética: estás cambiando el genoma para siempre. La seguridad será de suma importancia, en especial porque actualmente existen estrategias seguras y eficaces disponibles para reducir los lípidos”, dijo Watson en la conferencia de prensa.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03543-z
Referencias
1.Chiesa, R. et al. N. Engl. J. Med. 389, 899–910 (2023).Google
