Un fármaco que utiliza tecnología de ARN mensajero ha demostrado un éxito temprano al abordar la deficiencia central debida a un trastorno genético poco común. Los resultados han encendido la esperanza de que la tecnología, que llamó la atención por primera vez gracias a su innovador uso en las vacunas contra la COVID-19, pueda hacer realidad su tan esperada promesa de generar proteínas terapéuticas directamente en el organismo.
Este avance clínico, publicado hoy en Nature1, proporciona un impulso a las aplicaciones actuales de ARNm, que actualmente siguen limitadas a las vacunas .
“Este es un primer paso en la dirección correcta”, sostiene Katalin Karikó , pionera de las tecnologías de ARNm, ganadora del Premio Nobel y afiliada a la Universidad de Szeged en Hungría y a la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.
Sin embargo, persisten desafíos, especialmente debidos a la naturaleza fugaz del ARNm y los efectos secundarios que causa, que complican el camino hacia una adopción generalizada.
Cambio de imagen metabólico
Diseñada por Moderna, en Cambridge, Massachusetts, la terapia actual utiliza tecnología de ARNm para restaurar la función metabólica en personas con acidemia propiónica.
Este raro trastorno genético, que afecta aproximadamente a una de cada 100.000 personas en todo el mundo, surge de mutaciones en cualquiera de dos genes que juntos codifican una enzima necesaria para la descomposición eficiente de ciertos componentes proteicos. Sin esta enzima, las células no pueden procesar adecuadamente algunos nutrientes.
Esto conduce a la acumulación de sustancias químicas tóxicas en la sangre y los tejidos, y daña órganos vitales, incluidos el corazón y el cerebro. Los síntomas, como los vómitos, suelen comenzar dentro de los primeros días después del nacimiento.
Las personas pueden controlar la afección con medidas tales como dietas especiales, pero actualmente no existen tratamientos que aborden directamente la causa subyacente.
El fármaco de Moderna, conocido como ARNm-3927, tiene como objetivo abordar esa brecha. Contiene dos secuencias de ARNm, cada una de las cuales forma parte de la enzima que de otro modo sería defectuosa. Estos ARNm están encerrados en una pequeña burbuja de grasa, llamada nanopartícula lipídica , similar al portador utilizado en la vacuna COVID-19 de la compañía.
El fármaco terapéutico de ARNm se administra lentamente mediante infusiones de horas de duración cada dos o tres semanas. También se administra en dosis cientos de veces mayores que las de las vacunas COVID-19. Una vez que la terapia ingresa al torrente sanguíneo, las nanopartículas lipídicas ayudan a dirigir el ARNm a las células del hígado, donde se produce la enzima funcional.
Compensaciones y beneficios
Los resultados iniciales de un pequeño ensayo de mRNA-3927 indican que la restauración de la actividad enzimática es beneficiosa. Ocho de los 16 participantes habían experimentado episodios potencialmente mortales relacionados con su metabolismo alterado en el año anterior al inicio del tratamiento. Para esos ocho, la probabilidad de experimentar otro evento similar disminuyó en un promedio de 70 a 80% mientras eran sometidos a la terapia.
Este resultado, basado en un número pequeño de personas, no alcanzó el umbral de significación estadística. Sin embargo, “es un paso muy alentador”, afirma Jerry Vockley, genetista médico del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania, que ayudó a diseñar el ensayo pero que no participó en su ejecución.
Según Kyle Holen, jefe de desarrollo terapéutico de Moderna, la compañía ahora está reclutando más participantes para el ensayo a medida que avanza el ARNm-3927 hacia el objetivo de aprobación de comercialización.
Moderna también está analizando otras medidas de resultados relacionadas con métricas de calidad de vida, indicadores que, al menos anecdóticamente, parecen estar mejorando para algunos receptores del tratamiento.
Nassrine Fawaz en Livonia, Michigan, ha sido testigo de una transformación en su hija de 4 años, que recibió ARNm-3927 durante los últimos dos años y medio. Después de cada infusión, “ella está concentrada, tiene energía, está despierta y lista para el día: todas esas cosas son maravillosas”.
Margen de mejora
A los desarrolladores de terapias de ARNm les preocupaba desde hacía tiempo que la administración repetida pudiera desencadenar respuestas inmunes contra el tratamiento. Sin embargo, ahora que las personas han recibido infusiones periódicas de ARNm durante meses o incluso años sin problemas, esta preocupación ha disminuido.
“Eso es bastante grande”, dice Alex Wesselhoeft, director de terapias de ARN en el Instituto de Terapia Genética y Celular del General Brigham en Cambridge, Massachusetts.
Pero hay compensaciones: la mayoría de las personas informaron efectos secundarios en respuesta al tratamiento. Estos iban desde infecciones hasta una inflamación grave del páncreas. Sin embargo, como señala el investigador del estudio Andreas Schulze, especialista en enfermedades metabólicas del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Canadá, es más probable que muchas de las reacciones estén “relacionadas con la enfermedad subyacente” que con el tratamiento.
Aún así, con un perfil de efectos secundarios cercano a lo que Wesselhoeft describe como el “límite superior de tolerabilidad” y sólo ganancias clínicas modestas, él y otros piensan que se necesitan más mejoras antes de que las tecnologías de ARNm puedan proporcionar una solución completamente correctiva y a largo plazo para las enfermedades genéticas.
“Dudo que esto vaya a ser una terapia a largo plazo”, dice Romesh Subramanian, consultor de biotecnología en Framingham, Massachusetts, quien, en un trabajo anterior, trabajó en colaboración con científicos de Moderna para desarrollar terapias de ARNm para enfermedades raras. “Creo que es necesario administrar dosis mucho menos frecuentes con mejores [nanopartículas] o ARNsm más potente”.
Mientras tanto, muchas familias afectadas por la acidemia propiónica mantienen una actitud de esperar y ver qué pasa. “El veredicto aún no se ha pronunciado”, dice Jill Chertow, fundadora y presidenta de la Fundación de Acidemia Propiónica, una organización sin fines de lucro con sede en Deerfield, Illinois.
“Solo podemos tener esperanzas ya que, en este momento, eso es todo lo que tenemos”.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00954-4
Referencias
- Koeberl, D. et al. Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-024-07266-7 (2024). Artículo PubMed Google Académico
