Foto: La bacteria Photorhabdus asymbiotica utiliza picos moleculares para perforar un agujero en las membranas de las células huésped. Crédito: F. Zhang et al./Nature
Asombrosa jeringa molecular transportaproteínas a células humanas
Nature Briefing | NOTICIAS | 29 marzo 2023
La técnica tomada de la naturaleza y perfeccionada con inteligencia artificial podría estimular el desarrollo de mejores sistemas de administración de medicamentos.
Heidi Ledford
Los investigadores han empleado una “jeringa” molecular que algunos virus y bacterias usan para infectar a sus huéspedes, y la han hecho funcionar entregando proteínas potencialmente terapéuticas en células humanas cultivadas en el laboratorio.
“Es asombroso”, dice Feng Jiang, microbiólogo del Instituto de Biología de Patógenos de la Academia China de Ciencias Médicas en Beijing. “Es un gran avance”.
La técnica, publicada en Nature el 29 de marzo, podría ofrecer una nueva forma de administrar medicamentos basados en proteínas, pero necesitará más pruebas antes de que pueda usarse en humanos. Con una mayor optimización, el enfoque también podría ser útil para entregar los componentes necesarios para la edición del genoma CRISPR-Cas9.
Entrega difícil
Las aplicaciones médicas de CRISPR actualmente están limitadas por los desafíos de introducir los reactivos (la enzima Cas9 que corta el ADN y un fragmento corto de ARN que guía a Cas9 a una región específica del genoma) en las células.
“Uno de los principales cuellos de botella para la edición de genes es la entrega”, explica el coautor del estudio Feng Zhang, biólogo molecular del Instituto Broad del MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts, y pionero de la técnica CRISPR-Cas9. Las opciones limitadas han restringido la mayoría de los ensayos clínicos a la edición de genomas en el hígado , los ojos o las células sanguíneas , porque se puede llegar a esas células utilizando los métodos de administración actuales, dice. “La razón por la que no vemos que se aborden las enfermedades cerebrales o renales es porque no tenemos buenos sistemas de entrega”.
Mientras Zhang y sus colaboradores buscaban formas de transportar proteínas a las células humanas, los microbiólogos estaban aprendiendo más sobre un grupo inusual de bacterias que usan picos moleculares para perforar un agujero en las membranas de las células huésped. Luego, las bacterias transportan proteínas a través de la perforación hacia el interior de la célula, aprovechando la fisiología del huésped a su favor.
El año pasado, Jiang y sus colegas informaron que podían manipular este sistema similar a una jeringa en la bacteria bioluminiscente Photorhabdus asymbiotica , cargando proteínas de su elección de mamíferos, plantas y hongos en la jeringa 2 . Normalmente, la bacteria vive dentro de los nematodos y usa su jeringa para transportar una toxina a las células de los insectos infectados por el nematodo. La toxina mata al insecto y el nematodo se come los restos. “La bacteria puede verse como un arma contratada para matar a este insecto”, dice el coautor Joseph Kreitz, biólogo molecular del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge.
En el laboratorio de Zhang, Kreitz y sus colaboradores estaban trabajando en formas de diseñar la jeringa molecular P. asymbiotica para que reconociera las células humanas. Se centraron en una región de la jeringa llamada fibra de la cola, que normalmente se une a una proteína que se encuentra en las células de los insectos. Usando el programa de inteligencia artificial AlphaFold , que predice las estructuras de las proteínas, el equipo diseñó formas de modificar la fibra de la cola para que reconozca las células humanas y de ratón. “Una vez que tuvimos la imagen, fue muy fácil modificarla para nuestros usos”, dice Kreitz. “Ese fue el momento en que todo se unió”.
Luego cargaron las jeringas con varias proteínas, incluidas Cas9 y toxinas que podrían usarse para matar células cancerosas, y las administraron a células humanas cultivadas en el laboratorio y al cerebro de ratones.
Un sistema flexible
El sistema no logró transportar la guía de ARNm necesaria para la edición del genoma CRISPR-Cas9, pero el equipo está desarrollando formas de hacerlo, dice Kreitz. El hecho de que el sistema pudiera transportar Cas9 a las células habla de la flexibilidad de la técnica, agrega, dado que la proteína Cas9 es unas cinco veces más grande que la carga habitual de las jeringas.
La historia de la jeringa recuerda la forma en que investigadores como Zhang desarrollaron CRISPR-Cas9, un sistema en el que muchos microorganismos confían en la naturaleza para defenderse de virus y otros patógenos, para usarlo como una técnica de edición del genoma, dice Asaf Levy, un experto en computación. microbiólogo de la Universidad Hebrea de Jerusalén. Al igual que en los primeros días de la investigación CRISPR-Cas9, las jeringas bacterianas son estudiadas por solo un puñado de laboratorios, y sus funciones en la ecología microbiana apenas comienzan a comprenderse.
Sin embargo, podrían tener un efecto transformador en la medicina, dice Levy. “La evolución de esta cosa es bastante sorprendente”, dice. “El hecho de que puedas diseñar tanto la carga útil como la especificidad es genial”.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00922-4
Referencias
Kreitz, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05870-7 (2023).
Jiang, F. et al. ciencia Adv. 8 , eabm2343 (2022).
