Foto: El pangenoma humano representa una colección de secuencias genéticas de una cohorte diversa de personas. Crédito: Gideon Mendel/Corbis vía Getty
El primer “pangenoma” humano pretende catalogar la diversidad genética de nuestra especie
Se publican los resultados preliminares de un esfuerzo continuo para capturar la totalidad de la variación genética humana. - Layal Liverpool
Más de 20 años después de que se publicara el primer borrador del genoma del histórico Proyecto Genoma Humano, los investigadores han publicado un borrador del "pangenoma" humano, una instantánea de lo que está a punto de convertirse en una nueva referencia para la investigación genética que captura más diversidad humana de la que ha estado disponible anteriormente. Los genetistas han acogido con satisfacción el hito, al tiempo que destacan las consideraciones éticas clave que rodean el esfuerzo para hacer que la investigación del genoma sea más inclusiva.
“Esto es como pasar de la televisión en blanco y negro a 1080p ”, dice Keolu Fox, científico del genoma de la Universidad de California en San Diego.
“Es algo que todos hemos estado esperando", dice Aimé Lumaka, un genetista que ocupa un puesto conjunto en la Universidad de Lieja en Bélgica y la Universidad de Kinshasa en la República Democrática del Congo. “Al genoma de referencia actual le falta no solo parte de la información genómica, sino que, lo más importante, le falta diversidad”, sostiene.
El borrador del genoma, publicado en Nature el 10 de mayo, fue producido por el Human Pangenome Reference Consortium. Lanzado en 2019, el proyecto internacional tiene como objetivo mapear la totalidad de la variación genética humana, para crear una referencia completa contra la cual los genetistas puedan comparar otras secuencias. Tal referencia ayudaría a los estudios que investigan los posibles vínculos entre los genes y la enfermedad.
El borrador del pangenoma sigue a la publicación en 2022 de la primera secuencia completa del genoma humano (2), que llenó los vacíos que había dejado el Proyecto Genoma Humano original. Pero a diferencia del borrador original del genoma humano y su sucesor, los cuales se derivaron principalmente del ADN de una sola persona, el borrador del pangenoma representa una colección de secuencias de una selección diversa de 47 personas de todo el mundo, incluidos individuos de África, América, Asia y Europa.
Mapa genético tubular
Eimear Kenny, genetista de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinaí en la ciudad de Nueva York, y sus colegas alinearon todas estas secuencias computacionalmente para formar un “pangenoma gráfico”, conceptualmente similar a un mapa del metro de Londres, en el que las rutas de ramificación indican variación genética. Los investigadores encontraron que el pangenoma les permitió identificar el doble de variantes estructurales (grandes alteraciones genómicas como duplicaciones o deleciones de genes) por persona de lo que es posible utilizando el genoma de referencia lineal original. El equipo tiene como objetivo analizar secuencias de 350 personas para mediados de 2024.
Muchas de las muestras que se analizan son de personas que participaron en el Proyecto 1000 Genomas, un esfuerzo de secuenciación iniciado en 2008 para mapear la variación genética en 26 poblaciones diversas. Las muestras de ADN congeladas de los participantes están siendo descongeladas y reanalizadas por el consorcio pangenoma utilizando una técnica más detallada llamada “secuenciación de lectura larga”. Esto analiza secciones más largas de ADN a la vez en comparación con los métodos de secuenciación más antiguos, y puede distinguir entre pares de cromosomas de la misma persona. “Es un enfoque de resolución mucho más alta”, explica Fox.
Los formularios de consentimiento firmados por los participantes en el momento del Proyecto 1000 Genomas cubren el reanálisis de sus muestras y, durante una conferencia de prensa, Kenny y otros investigadores del consorcio pangenoma dijeron que el proyecto estaba tomando medidas adicionales para garantizar la recopilación y el uso ético de los datos genéticos. Por ejemplo, el consorcio se ha comprometido a no incluir a personas que son miembros de tribus indígenas u otros grupos que tienen políticas formales que impiden la contribución de muestras, dijo Kenny.
Consideraciones éticas
Sin embargo, a algunos investigadores, incluido Fox, les preocupa que el proyecto corra el riesgo de repetir prácticas éticamente cuestionables de otros proyectos de diversidad genética a gran escala. Por ejemplo, el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano en la década de 1990 y el Programa de Investigación All of Us en curso recibieron críticas, incluso de tribus con sede en los Estados Unidos, por no involucrarse lo suficiente con los miembros de las comunidades cuyo ADN estaban muestreando. Estos incluyeron personas pertenecientes a grupos marginados generalmente sub-representados en la investigación genética humana.
“Por supuesto, avanzaremos en el conocimiento de la variación estructural humana con nuevos conjuntos de datos y nuevas herramientas. Sin embargo, el progreso por el que deberíamos esforzarnos es la participación equitativa de las comunidades subrepresentadas en este trabajo desde cero”, dice Krystal Tsosie, epidemióloga genética y bioética de la Universidad Estatal de Arizona en Tempe. Tsosie también es cofundadora del Native BioData Consortium, un instituto de investigación sin fines de lucro en Eagle Butte, Dakota del Sur, dirigido por científicos indígenas y miembros tribales. “Si la investigación no está beneficiando a las diversas comunidades en primer lugar, entonces aquíestamos haciendo algo fundamentalmente mal”, sostiene.
Fox, que forma parte de la junta directiva del Native BioData Consortium, está de acuerdo. Le preocupa que los datos del Proyecto de Referencia del Pangenoma Humano, financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, puedan ser utilizados por la industria farmacéutica con fines comerciales, como ha sucedido en los últimos (3), sin beneficios tangibles para los participantes del estudio o sus comunidades.
Revisar el consentimiento
Latifa Jackson, genetista de la Universidad Howard en Washington DC, señala que el Proyecto 1000 Genomas se basó en parte en muestras recolectadas muchos años antes de su lanzamiento. “Me preocupa que muchas de las ubicaciones del pangenoma participantes tengan muestras que se recolectaron en la década de 1980 bajo estructuras políticas y sociales muy diferentes”, dice. “Necesitamos revisar las ideas de consentimiento, especialmente para las muestras recolectadas hace 30-40 años bajo estructuras de poder muy diferentes”.
“Reconocemos que este trabajo está a la vanguardia de la investigación genómica y tiene características específicas, incluido el acceso abierto a los datos, que merecen una gran consideración, y que las aplicaciones pueden plantear cuestiones éticas, legales y sociales”, sostuvo Kenny en la conferencia de prensa. “Nos hemos basado no solo en nuestra propia experiencia, sino también en el trabajo de académicos y organizaciones de todo el mundo, para ser conscientes de los muchos escollos y revisar sistemáticamente otros esfuerzos en busca de lecciones aprendidas, que podemos aportar a esta nueva iniciativa”.
Kenny agregó que el consorcio pangenoma espera reclutar nuevos participantes del estudio como parte de su esfuerzo por maximizar la diversidad entre los 350 genomas planificados. Estos incluirán participantes obtenidos “a través de un gran sistema de salud en una ciudad urbana como Nueva York, que tiene personas de casi todos los países del mundo a través de procesos de diáspora y migración”, explico Kenny.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01576-y
Referencias
1. Liao, W.-W. et al. Nature 617, 312–324 (2023). Article PubMed Google Scholar
2. Nurk, S. et al. Science 376, 44–53 (2022). Article Google Scholar
3. Fox, K. N. Engl. J. Med. 383, 411–413 (2020).Article PubMed Google Scholar
