El “reloj circadiano” de las células musculares (se muestra aquí una sección transversal de una fibra muscular) controla toda una red metabólica. Crédito: Helmholtz Zentrum München

¿Cómo saben la hora los músculos?

22 de Agosto de 2018 | Historia original del Centro de Investigación Alemán para la Salud Ambiental

¿Cómo se preparan las células musculares para determinados problemas metabólicos del día?

Científicos del Centro Helmholtz de Múnich, de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU), de Múnich, y miembros del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD), han investigado esta cuestión y han publicado sus resultados en PLOS Biology.

Su estudio ha desentrañado una red metabólica que, contrariamente a lo esperado, no es controlada por el cerebro, sino más bien por un “reloj circadiano” de las células musculares.

Los relojes circadianos están presentes en todas las células del cuerpo, y tienen una influencia dominante en todos los aspectos de la fisiología humana. Esto se debe a que regulan la homeostasis anticipando cambios rítmicos en el comportamiento y el estado nutricional, y compartimentando vías metabólicas incompatibles dentro de ventanas temporales precisas.

"Esto se aplica, por ejemplo, al uso de nutrientes como grasas y carbohidratos", explica la profesora Henriette Uhlenhaut, líder del grupo en el Instituto para la Diabetes y la Obesidad del Helmholtz Zentrum München (IDO) y del Gene Center (LMU).

"Sin embargo, si el reloj interno del cuerpo pierde su sincronización, puede tener serias consecuencias para el metabolismo del organismo. Por ejemplo, se sabe que los trabajadores con cambios de turno son particularmente susceptibles a enfermedades metabólicas como la diabetes."

En su trabajo reciente, el equipo dirigido por Uhlenhaut dirigió su atención al ritmo metabólico de los músculos durante períodos de 24 horas.

"Nos enfocamos específicamente en dos proteínas que actúan como reguladores maestros (positivo y negativo) del reloj circadiano", dice Kenneth Dyar, un científico del IDO y primer autor del estudio. "Estas dos moléculas opuestas se unen al ADN y desencadenan la expresión de proteínas adicionales conocidas por regular el metabolismo lipídico y el proteico". Utilizando células musculares de ratones, los científicos determinaron la actividad de las dos proteínas a lo largo del día y de la noche.

"Medimos todo, desde la unión de las proteínas al ADN hasta su expresión génica y los metabolitos generados", dice Kenneth Dyar, explicando el enfoque integral de las investigaciones. Basándose en estudios previos, los científicos estudiaron la síntesis y la degradación de grasas y proteínas durante 24 horas, un enfoque que también podría resultar de interes para los atletas.

Desentrañando una red metabólica

En colaboración con colegas italianos y austríacos (del Instituto Veneciano de Medicina Molecular y de las Universidades de Padua, Graz y Trieste) los investigadores identificaron ciertos procesos que se encienden por la noche por los reguladores del reloj interno: "incluyen, por ejemplo, el almacenamiento de grasas, el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina", explica Henriette Uhlenhaut.

Al mismo tiempo, según los autores, los procesos opuestos, como la oxidación de ácidos grasos y la degradación de las proteínas se aceleran. Estos patrones se intensifican especialmente antes de despertar y se piensa que actúan preparando a los músculos para el comienzo del día.

En el paso final, los científicos investigaron posibles formas de intervenir en estos procesos. Con este fin, examinaron ratones que carecían de estos reguladores maestros. Sin un reloj circadiano, los animales eran más delgados, con menos grasa y más masa muscular. "Tomados en conjunto, los resultados de nuestro trabajo ha revelado toda una red metabólica en múltiples niveles", explicó Uhlenhaut.

"Otro hallazgo biológicamente excitante es que, contrariamente a las expectativas, el regulador clave no está ubicado centralmente en el cerebro, sino que es el reloj interno de las células musculares".

A largo plazo, los autores investigarán los mecanismos en seres humanos e intentarán encontrar una manera para las intervenciones terapéuticas. Su esperanza es que conociendo su mecanismo se podría contrarrestar la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 o estimular el uso de energía para combatir la obesidad.

Nota: Este artículo ha sido republicado de materiales proporcionados por el Centro de Investigación Alemán para la Salud Ambiental y editado para adecuar su longitud y contenido. 

Referencia: Dyar, K. A., Hubert, M. J., Mir, A. A., Ciciliot, S., Lutter, D., Greulich, F., . . . Uhlenhaut, N. H. (2018). Transcriptional programming of lipid and amino acid metabolism by the skeletal muscle circadian clock. PLOS Biology, 16(8).

Para más información, póngase en contacto con la fuente citada.
Traducido de: https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2005886
doi:10.1371/journal.pbio.2005886

 Author summary

Circadian clocks are known to regulate local and systemic homeostasis by anticipating rhythmic changes in behavior and nutritional state and by compartmentalizing incompatible metabolic pathways within precise temporal and spatial windows. Yet a precise mechanistic understanding of how the circadian clock in skeletal muscle controls homeostasis is just beginning to come to light. Here, we investigated how the muscle clock directs 24-hr metabolic rhythms. We compared genome-wide binding of clock transcription factors brain and muscle ARNT-like protein 1 (BMAL1) and REV-ERBα with 24-hr transcriptional and metabolic effects after their loss of function specifically in muscles. We found that the muscle clock plays a major role anticipating the transition from fasting to feeding. This occurs by direct activation of transcriptional programs promoting lipid storage, insulin sensitivity, and glucose metabolism, with coordinated repression of programs controlling lipid oxidation and protein catabolism. Importantly, these gene expression changes occur in the hours prior to systemic metabolic and hormonal cues that arise upon awakening.

As such, we find that the muscle clock tipsthe scales in favor of glucose metabolism, whereas loss of function of the clock transcription factor BMAL1 is associated with persistent lipid metabolism, protein catabolism, and metabolic inefficiency.

Resumen del autor

Los relojes circadianos son conocidos por regular la homeostasis local y sistémica anticipando cambios rítmicos en el comportamiento y el estado nutricional, así como compartimentando las vías metabólicas incompatibles dentro de las ventanas temporales y espaciales precisas. Sin embargo, aquí se comienza a dilucidar una comprensión mecánica precisa de cómo el reloj circadiano del músculo esquelético controla la homeostasis. Aquí investigamos cómo el reloj muscular dirige los ritmos metabólicos de 24 horas. Se compararon la unión al ADN de los factores de transcripción del reloj cerebral y muscular las proteínas símil-ARNT-1 (BMAL1) y Rev-Erbα, con efectos transcripcionales y metabólicos, específicamente en los músculos, 24 horas después de su pérdida de función. Se descubrio que el reloj muscular juega un papel importante anticipando la transición del ayuno a la alimentación. Esto ocurre mediante la activación directa de programas transcripcionales que promueven el almacenamiento lipídico, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, con represión coordinada de programas que controlan la oxidación lipídica y el catabolismo proteico. De gran importancia, estos cambios de la expresión génica ocurren en las horas previas a las de las señales metabólicas y hormonales sistémicas que se presentan al despertar.

Como tal, encontramos que el reloj muscular inclina las escalas a favor del metabolismo de la glucosa, mientras que la pérdida de función del factor de la transcripción del reloj, BMAL1 se asocia al metabolismo persistente de lípidos, al catabolismo proteínas, y a la ineficacia metabólica.