08 de Noviembre de 2018 | Historia original de la Universidad de Southern California

El cáncer sigue siendo la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (y en gran parte del mundo). Según el Instituto Nacional del Cáncer, este año, sólo en EEUU, se estima que se diagnosticarán 1,7 millones de nuevos casos, con cerca de 610.000 personas que morirán de esta enfermedad.

Afortunadamente, varios tratamientos recientes contra el cáncer muestran ser promisorios. Entre ellos, uno de los principales es la terapia de las células T con Receptores Antígeno-Quiméricos (Chimeric Antigen Receptors (CARs), que la American Society of Clinical Oncology recientemente denominó "El Avance del Año 2018." Tres investigadores de la Escuela Ingeniería de la USC Viterbi, los profesores Stacey Finley, Pin Wang y Nick Graham, acaban de publicar un artículo en el Biophysical Journal que arroja luz sobre cómo funciona este nuevo tratamiento, información que un día podría dar lugar a mejores terapias contra el cáncer, con menos efectos secundarios.

"Estamos tratando de profundizar en los mecanismos moleculares", dijo Graham, Profesor asistente de Ingeniería Química y Ciencia de los Materiales de la USC. "Al entender cómo funcionan las células T - CAR, podríamos intentar diseñar mejores terapias".

Cuando el sistema inmune funciona normalmente, las células inmunes se mueven por el organismo buscando los patógenos foráneos y los eliminan. Sin embargo, las células cancerosas pueden enmascararse a sí mismas, lo que dificulta que las células T, las maten.

Para ésta, las células T de un paciente son removidas y las proteínas CARs son modificadas genéticamente, y luego inyectadas nuevamente en el paciente. Las células T con estos CAR, son mucho mejores en la lucha contra las células cancerosas. Esto es así, porque estas células T modificadas tienen un receptor de proteínas modificado por ingeniería genética, el CAR, que puede unirse a las células cancerosas. Cuando esto ocurre, una señal del CAR le indica a la célula T que comience a destruir el cáncer secretando perforina[1] y granzima[2].

Terapias de células T - CAR

A principios de este año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) aprobó la primera terapia de células T para el tratamiento de algunas personas con leucemia avanzada y una forma de linfoma, ambos cánceres de sangre. Los primeros resultados han mostrado resultados promisorios. Sin embargo, en las pruebas tempranas, las terapias de la células T-CAR han demostrado hasta ahora mucha menos eficacia contra cánceres de mama, de pulmón, de próstata y de otros tumores sólidos. Además, algunos pacientes sometidos a terapia de células T-CAR han experimentado efectos secundarios significativos; algunos incluso han fallecido.

El trío de investigadores de la USC espera que su trabajo mejore en gran medida las terapias de células T - CAR al descubrir el complicado proceso por el cual los CARs activan las células de lucha contra el cáncer. Específicamente, están examinando el proceso llamado fosforilación, que es una reacción química que ocurre cuando el receptor CARs colisiona con una célula cancerosa y envía una señal a la célula T para atacar las células patológicas.

"Creo que lo más emocionante es que realmente estamos añadiendo al campo una comprensión de qué sitios en el CAR están siendo fosforilados, la velocidad con que esto sucede y el grado de fosforilación de cada sitio", manifestó Finley, profesora adjunta de la “Cátedra Gordon S. Marshall” de Ingeniería Biomédica, Ingeniería Química, Ciencia de los Materiales y Ciencias Biológicas.

A través de su investigación, Finley, Wang y Graham han aprendido cuándo y cuánta fosforilación se produce en los seis sitios del CARs, que, en una analogía imperfecta, podrían ser imaginados como "puertos de atraque", en palabras de Graham.

Además, han encontrado que no existe un sitio "centinela", lo que significa que no hay un único sitio CAR que deba ser fosforilado antes que otro. Hasta ahora, los científicos sólo tenían una idea general sobre el proceso de fosforilación, lo que dificultaba bioingenierizar a las células T - CAR para que puedan luchar con éxito contra los cánceres complejos como los de mama, pulmón y otros tumores sólidos.

CAR: UNA Mejor lucha contra el cáncer

En el futuro, Finley, Wang y Graham esperan aprovechar sus hallazgos en la ingeniería de CARs, en luchas contra el cáncer más eficaces y con menos efectos secundarios. Esto podría significar que la fosforilación se lleve a cabo más rápido y más intensamente en ciertos sitios de los CARs, dependiendo de la complejidad de las células cancerosas seleccionadas. Alternativamente, los investigadores de la USC podrían diseñar CARs que se fosforilan menos, evitando así que las células T y otras que luchan contra el cáncer, se vuelvan demasiado agresivas y maten a las células sanas, un problema que ha surgido con los primeros tratamientos contra el cáncer de células T.

Finley, ya ha construido modelos cuantitativos muy promisorios.

"Una vez que contamos con estas herramientas y modelos cuantitativos, deberemos ser capaces de aplicarlos a una variedad de diferentes diseños de CARs", dijo Finley, cuyo grupo de investigación tiene amplia experiencia en modelos matemáticos. "Tal vez se podrían emplear modelos, antes de pasar a una fase experimental, para ver si este nuevo diseño funciona, en lugar de tener que hacer tantos experimentos en el laboratorio. Así, se podrían construir modelos matemáticos predictivos para proyectar el mejor diseño".

Agrega Wang: "Si usted quiere hacer las células T más potentes, la pregunta es cómo diseñar el mejor CAR. Creo que esa sería la meta de nuestra investigación."

[1]La perforina (PRF-1), es una proteína monomérica y oligomérica de 555 aa, mediadora de la función de la citolisis. Esta molécula es producida por los linfocitos NK y linfocitos-T, y es sintetizada por el gen 10, del cromosoma q22.1. Posee ciertas similitudes a las proteínas que forman el CAM (Complejo de Ataque de Membrana) y pertenece junto, a las serina proteasas pre-apoptóticas, y granzimas al grupo de moléculas encargadas de la immunoregulación del Sistema inmunitario.

[2]Las granzimas son una familia de serina proteasas altamente homólogas, contenidas en gránulos citotóxicos provenientes de los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales (natural killer, NK) de la inmunidad innata y adaptativa.

Su principal función es inducir la muerte celular para eliminar células infectadas con virus y células tumorales. También parecen cumplir un rol en la regulación de la respuesta inmune —controlando la supervivencia de los linfocitos T activados— y pueden regular la inflamación actuando sobre los sustratos extracelulares.

Nota:

Este artículo ha sido republicado a partir de materiales proporcionados por la Universidad de California del Sur. Nota: el material puede haber sido editado por su longitud y contenido. Para más información, póngase en contacto con la fuente citada.

Referencias:

Rohrs, J. A., Zheng, D., Graham, N. A., Wang, P., & Finley, S. (2018). Computational model of chimeric antigen receptors explains site-specific phosphorylation kinetics. Biophysical Journal. doi:10.1101/262527