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Los interruptores epigenéticos artificiales pueden ayudar a nuestra comprensión de la expresión génica

21 de marzo de 2019 | Historia original del Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la Academia Checa de Ciencias

Los investigadores de la Academia Checa de Ciencias (CAS) y la Universidad de Charles construyeron un interruptor químico artificial del ADN, para de encender y apagar los genes y dieron el primer paso hacia la epigenética artificial. Su artículo fue publicado recientemente en el journal Chemical Science.

La información genética contenida en el ADN se transfiere en dos procesos consecutivos, separados tanto espacial como temporalmente, que conducen a la síntesis de proteínas. En el primer proceso, denominado transcripción, la información completa de un gen se transcribe a una molécula de ARN, conocida como ARN mensajero (ARNm), que en el segundo paso sirve como una plantilla para la síntesis de una proteína específica dentro de la célula, durante la posterior traducción.

Por encima de este nivel básico de información genética, sin embargo, hay otra llamada epigenética, que determina qué genes están activos en un momento dado y son transcriptos a ARNm y cuáles, por el contrario, se apagan y no son transcriptos. Esta conmutación y desconexión está regulada por varios mecanismos. Una de las más importantes son las modificaciones químicas a las bases de ADN, es decir, la metilación y la desmetilación del ADN, durante las cuales se añade o se retira un grupo metilo de un lugar determinado en el ADN. Estas pequeñas modificaciones en el ADN regulan la transcripción al ARN y la síntesis de las respectivas proteínas.

Un equipo de científicos del Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la Academia Checa de Ciencias, la Facultad de Ciencias de la Universidad de Charles y el Instituto de Microbiología de la Academia Checa de Ciencias encabezados por el Prof. Michal Hocek y el Dr. Libor Krásný han empleado ADN modificado artificialmente, para descubrir el secreto detrás de la regulación de estos cambios epigenéticos.

En un artículo anterior, los investigadores publicaron un hallazgo sorprendente: nucleobases pirimídicas (T-C) modificadas que contienen un grupo hidroximetilo aumentan su transcripción por la ARN polimerasa bacteriana. Estas pirimidinas hidroximetiladas ocurren naturalmente como bases menores en los genomas de algunos organismos. Ahora, sin embargo, los científicos prepararon derivados enmascarados de estas bases que contenían un grupo especial de protección fotoremovible, lo que resulta en que, todo el ADN modificado, esté transcripcionalmente apagado.

Tras una breve iluminación con luz visible (longitud de onda de 400 nm), se eliminan los grupos de enmascaramiento y se enciende la transcripción. En el siguiente paso, sin embargo, es posible cambiar la transcripción nuevamente por medio de otra reacción: la fosforilación enzimática de los grupos hidroximetilo.

Este enfoque conceptualmente novedoso es único, ya que induce el cambio a través de reacciones químicas en el surco mayor del ADN. Así, en principio, podría establecer otro nivel artificial de regulación epigenética que puede funcionar en paralelo con la epigenética natural, mientras que sería posible a través de reacciones químicas bastante simples (que en circunstancias normales no tienen lugar en una célula), influir en el encendido y apagado de los genes y por lo tanto la formación de proteínas específicas, que, por ejemplo, jueguen un papel en el desarrollo o tratamiento de diversas enfermedades.

Hasta ahora, este nuevo método de cambiar la expresión génica, que los científicos publicaron en el journal Chemical Science, sólo se ha demostrado in vitro (en un tubo de ensayo), y su aplicación en las células vivas u organismos requerirá la superación de otros obstáculos.

En este punto, los resultados han dado lugar a muchas más preguntas que respuestas, pero abren la puerta a varios caminos de investigación nuevos e interesantes. Actualmente, el más atractivo de ellos es la hipótesis de que este podría ser el mecanismo por el cuál las bacterias impiden eficazmente la transcripción del ADN del virus (a través de la fosforilación del ADN viral, que en algunos virus es naturalmente hidroximetilada), así como la posibilidad de una regulación específica de la expresión génica, que sería limitada en el tiempo. Habiendo sido modificado de esta manera, el ADN se encendería sólo durante el período de tiempo deseado, y la inestabilidad natural de dicho ADN en la célula impediría efectos adversos a largo plazo.

La investigación en esta área continuará, y en el futuro, podría conducir a un avance significativo en la comprensión de los mecanismos relacionados con la forma en que los organismos regulan la expresión génica.

Nota: Este artículo ha sido republicado a partir del material proporcionado por el Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la CAS y editado para adecuar su longitud y contenido.

Referencia: Zuzana Vaníková, Martina Janoušková, Milada Kambová, Libor Krásný, and Michal Hocek. 2019. Switching transcription with bacterial RNA polymerase through photocaging, photorelease and phosphorylation reactions in the major groove of DNA. Chemical Science. DOI: 10.1039/c9sc00205g.

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