Mirar el ADN “basura” para obtener información sobre el TEA y el accidente cerebrovascular

25 de Julio de 2019 | Historia original de la Universidad Rockerfeller

Con su elegante doble hélice y su voluminoso guion genético, el ADN se ha convertido en el ácido nucleico más estudiados. Sin embargo, no todo es simple, para que el ADN dé cuenta de su potencial (para que los genes se conviertan en proteínas), primero debe ser transcripto en ARN, una molécula delicada que requiere un cuidado y orientación intensos.

“La expresión génica es mucho más complicada que encender un interruptor”, dice Robert B. Darnell, profesor de Robert y Harriet Heilbrunn. “Hay un proceso de regulación que altera tanto la calidad como la cantidad de una proteína que se produce a partir de un gen. Y gran parte de ella sucede a nivel de ARN”.

En el cerebro, el trabajo del ARN como sintonizador genético es vital para asegurar que las proteínas correctas se sinteticen en el momento adecuado; y cuando este proceso funciona mal, las consecuencias pueden ser graves. El laboratorio de Darnell recientemente encontró que la respuesta del cerebro al accidente cerebrovascular depende de la regulación precisa de un subtipo de ARN; y también han aprendido que las mutaciones que afectan a la regulación genética subyacen a algunos casos de trastorno del espectro autista.

El pequeño ayudante del genoma

Mientras que el ADN está almacenado dentro del núcleo de una célula, el ARN es bastante móvil. En el cerebro, las moléculas de ARN mensajero se pueden encontrar en las conexiones entre las neuronas, llamadas sinapsis, donde se traducen en proteínas que afectan la señalización cerebral. Este proceso está regulado por otra clase de ARN, conocidos como microARNs, que pueden promover o suprimir rápidamente la producción de proteínas en respuesta a cambios dinámicos en el cerebro.

En un experimento reciente descrito en Cell Reports, Darnell y sus colegas rastrearon la actividad del microARN en el cerebro de ratón después de un accidente cerebrovascular simulado. Usando una técnica llamada inmunoprecipitación por entrecruzamiento, o CLIP, encontraron que el accidente cerebrovascular provoca una reducción dramática en un subconjunto de microARNs conocidos como miR-29s. Típicamente, estas moléculas limitan la producción de dos proteínas llamadas GLT-1 y aquaporina. Los investigadores encontraron cuando los niveles de miR-29 caen, estas proteínas se producen en cantidades más altas de lo habitual.

GLT-1 es responsable de deshacerse del glutamato extra, un químico que se produce en abundancia durante el accidente cerebrovascular y puede dañar el cerebro si se deja sin control. Por lo tanto, un repunte en la producción de esta proteína parece mitigar el daño cerebral asociado a un accidente cerebrovascular. El aumento de la aquaporina, por otro lado, exacerba la inflamación del tejido, amenazando aún más a un cerebro ya en peligro. En resumen, una caída en miR-29s parece ayudar simultáneamente y obstaculizar la recuperación del accidente cerebrovascular. La buena noticia es que una mejor comprensión de cómo funcionan estos dos procesos podría guiar el desarrollo de herramientas médicas nuevas y muy precisas.

“Esta investigación sugiere posibles objetivos farmacológicos para el tratamiento del accidente cerebrovascular”, dijo Darnell. “Al inducir artificialmente más síntesis de GLT-1-ARNm con un fármaco, por ejemplo, podría regular la cantidad de glutamato que está siendo aspirado y reducir el daño cerebral.”

Mutaciones encubiertas

Para entender qué causa la enfermedad de una persona, los investigadores a menudo buscan mutaciones en los genes, también conocidas como las regiones "codificantes" del ADN, que conducen a la producción de proteínas disfuncionales. Sin embargo, esta estrategia general sólo funciona para las enfermedades familiares y están impulsadas por irregularidades específicas en las proteínas, lo que no es el caso de algunas condiciones complejas. Por ejemplo, aunque los estudios han identificado muchas mutaciones codificantes diferentes que contribuyen al desarrollo del trastorno del espectro autista (TEA) y la epilepsia, en conjunto estas mutaciones representan sólo alrededor de una cuarta parte a un tercio de los casos.

Por este motivo, los investigadores están empezando a buscar irregularidades en las regiones no codificantes del ADN que, si bien no codifican directamente las proteínas, hacen que el ARN regule la expresión génica. Lo que antes era considerado como “ADN basura”, ahora se sabe que estas regiones son críticas para determinar qué proteínas produce una célula, cuándo las produce y en qué cantidades. Y según Darnell, analizar el ADN no codificante puede ser particularmente útil para entender enfermedades que no se adhieren a los patrones de herencia convencionales.

“Algunas afecciones tienen un componente genético, pero no vienen con árboles familiares simples el los que se puede predecir la posibilidad de que un niño tenga una enfermedad basada en la composición genética de los padres”, dijo Darnell. “Por lo tanto, se necesita un enfoque diferente para averiguar qué tipos de mutaciones subyacen a una enfermedad".

Para encontrar mutaciones no codificantes asociadas con el TEA, Darnell y sus colegas desarrollaron una nueva versión del árbol genealógico. Utilizando una gran base de datos genética, primero analizaron el ADN de 1.790 “micro familias”, cada una compuesta por una madre, un padre, un niño con TEA y uno sin ella. Luego aplicaron un algoritmo de aprendizaje automático, desarrollado con colegas de Princeton, para identificar las formas en que los niños con la afección eran genéticamente diferentes del resto de los miembros de su familia que no se veían afectados por el trastorno.

Descriptos en Nature Genetics, estos hallazgos sugieren que mediante el análisis de mutaciones no codificantes, los investigadores pueden entender mejor no sólo el TEA, sino una variedad de condiciones, que van desde los trastornos neurológicos a las enfermedades cardíacas.

"El ADN no codificante representa más del 98% del genoma, y es en gran medida inexplorado", dice Darnell. “Estamos demostrando que esta materia oscura genética puede llenar nuestra comprensión de enfermedades que las mutaciones codificantes no pueden explicar”.

Referencia:

Este artículo ha sido republicado a partir de los siguientes materiales y editado para adecuar su longitud y contenido. Para obtener más información, ver la fuente citada.

Zhou et al. 2019. Whole-genome deep-learning analysis identifies contribution of noncoding mutations to autism risk. Nature Genetics. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0420-0.