Esta representación muestra la densidad de conexiones en el neocórtex del ratón. Crédito: Blue Brain Project / EPFL

Bioinformática: Micro “conectoma” de 88 mil millones de sinapsis

30 de Agosto de 2019 | Historia original de EPFL

Investigadores del Proyecto Blue Brain de EPFL, una iniciativa suiza de investigaciones cerebrales, han combinado dos conjuntos de datos de alto perfil a gran escala, para producir algo completamente nuevo, un primer borrador de las reglas que guían la conectividad neuronal del neocórtex de ratón. Sobre la base de estas reglas, fueron capaces de generar casos estadísticos del micro conectoma de 10 millones de neuronas, un modelo que abarca cinco órdenes de magnitud y que contiene 88 mil millones de conexiones sinápticas que servirán como base de la mayor simulación de circuitos neuronales a nivel mundial.

Identificando las conexiones a través de todas las neuronas en cada región del neocórtex

La estructura de las conexiones sinápticas entre las neuronas da forma a su actividad y función. La medición de una instantánea completa de este llamado conectoma, hasta ahora sólo se había logrado en volúmenes diminutos, más pequeños que la cabeza de un alfiler. Para volúmenes más grandes, la conectividad de largo alcance, formada por paquetes de fibras extremadamente delgadas pero largas, sólo se ha estudiado para un pequeño número de neuronas individuales, que está lejos de ser una imagen completa. Alternativamente, se ha estudiado a escala macro, una vista "alejada" de las entidades promedio que no proporciona resolución celular.

En un artículo publicado en Nature Communications, los investigadores de Blue Brain han demostrado que el truco consiste en combinar estos dos puntos de vista. Mediante la integración de datos de dos conjuntos de datos recientes -el Allen Mouse Brain Connectivity Atlas y el Janelia MouseLight- los investigadores identificaron algunas de las reglas clave que dictan qué neuronas individuales pueden formar conexiones a grandes distancias dentro del neocórtex. Esto fue posible porque los dos conjuntos de datos se complementaban entre sí en términos de totalidad del neocórtex y la resolución celular proporcionada.

Emergencia de una estructura sorprendentemente compleja a resolución de una sola célula

Basándose en su trabajo anterior en el modelado de circuitos cerebrales locales, los investigadores fueron capaces de parametrizar estos principios de conectividad neocortical y generar instancias estadísticas compatibles con ellos del “conectoma”. Cuando estudiaron la estructura resultante, encontraron algo fascinante; con resolución celular, la estructura sorprendentemente compleja que hasta ahora sólo se había visto entre las neuronas vecinas, ahora también se observó que une las neuronas en diferentes regiones y en extremos opuestos del cerebro. Esto fue comparable a una regla de autosimilitud que se ha encontrado previamente en el cerebro humano (datos de RMN) y predice que se extiende hasta el nivel de las neuronas individuales.

“Esto me hizo repensar sobre cómo se conciben estas conexiones de largo alcance”, revela el investigador principal Michael Reimann. “Han sido representados como estos cables, conectando o sincronizando regiones cerebrales enteras. Pero tal vez hay más para ellos, la orientación más específica de las neuronas individuales. Y esto es lo que aprendimos de unos pocos principios relativamente simples. Espero que con métodos mejorados encontraremos más en el futuro”.

El conectoma de acceso abierto puede servir como un potente modelo nulo para comparar hallazgos experimentales

“Hemos completado un primer borrador de un conectoma del neocórtex de ratón, utilizando una versión mejorada de nuestra construcción de circuitos publicado anteriormente (Markram et al., 2015)”, explica Michael Reimann. “Se ha mejorado la ubicación de las neuronas en el espacio 3D definidos por el atlas cerebral en lugar de prismas hexagonales, teniendo en cuenta la geometría y la composición celular de las regiones cerebrales individuales. La composición se basó en datos del Código Abierto Blue Brain Cell Atlas. Otras restricciones se derivaron de otros conjuntos de datos de acceso abierto. Es probable que las restricciones adicionales que hasta ahora son desconocidas limiten aún más la conectividad de largo alcance. Para iniciar un proceso de refinamiento iterativo, pusimos el modelo y los datos a disposición del público. Las restricciones parametrizadas en la fuerza de proyección, la asignación, los perfiles de capa y la segmentación de axón individual (es decir, la receta de proyección), así como las instancias estocásticas de micro conectomas de todo el neocórtex se pueden encontrar bajo https://portal.bluebrain.epfl.ch/resources/models/mouse-projections”.

Este conectoma de acceso abierto puede servir como un potente modelo nulo para comparar hallazgos experimentales con y como sustrato para simulaciones de todo el cerebro de redes neuronales detalladas. Las matrices de conexiones dispersas de varias instancias del modelo nulo previsto de conectividad neocortical de largo alcance también han estado disponibles públicamente, ya que este resultado demuestra activamente el poder de poner los conjuntos de datos a disposición del público.

Avanzar aún más en la simulación

El método de simulación (in-silico) permitió a los científicos apuntar a volúmenes varios órdenes de magnitud más pequeños de lo que sería posible con métodos experimentales (Gamanut et al., 2018), hasta la inervación de neuronas individuales con resolución subcelular de neuronas. En el futuro, esto permitirá la simulación de la actividad eléctrica de neuronas individuales, regiones enteras o de todo el neocórtex.

“Este artículo se basa en el trabajo anterior de Blue Brain sobre la evaluación de las limitaciones morfológicas en la conectividad, ‘La diversidad morfológica restringe fuertemente la conectividad sináptica y la plasticidad’, (Cerebral Cortex, 2017) y ‘La reconstrucción y simulación del Microcircuito neocortical’ (Cell, 2015) explica el profesor y director de Blue Brain, el profesor Henry Markram. “Los hallazgos nos permiten continuar nuestros experimentos de simulación a un significado de ritmo exponencialmente creciente, ahora podemos construir modelos cerebrales biológicamente precisos de regiones cerebrales más y más grandes y con una resolución más y más alta, lo que avanza aún más el caso para la simulación”.

Este artículo ha sido republicado a partir de los siguientes materiales y editado para adecuar su longitud y contenido. Para obtener más información, ver la fuente citada.

Referencia: Reimann, M. W., Gevaert, M., Shi, Y., Lu, H., Markram, H., & Muller, E. (2019). A null model of the mouse whole-neocortex micro-connectome. Nature Communications, 10(1), 1–16. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11630-x