Los glicanos son carbohidratos comunes que se encuentran en las superficies celulares que se sabe que modifican los lípidos (grasas) y las proteínas en un proceso llamado glicosilación. Ahora hay evidencia de que algunos seres vivos usan ARNs como tercer andamio para este proceso. Crédito: Ryan Flynn

Un equipo de Stanford descubre un nuevo tipo de biomolécula

18 de mayo de 2021 | Historia original de la Universidad de Stanford

Investigadores de Stanford han descubierto un nuevo tipo de biomolécula que podría desempeñar un papel importante en la biología de todos los seres vivos.
La nueva biomolécula, apodada glicoARN, es una pequeña cinta de ácido ribonucleico (ARN) con moléculas de azúcar, llamadas glicanos, colgando de ella. Hasta ahora, los únicos tipos de biomoléculas igualmente decoradas con azúcar conocidas por la ciencia eran las grasas (lípidos) y las proteínas. Estos glucopídos y glicoproteínas aparecen ubicuamente en células animales, vegetales y microbianas, contribuyendo a una amplia gama de procesos esenciales para la vida.

Los nuevos glicoARNs, ni raros ni furtivos, se escondían a simple vista simplemente porque nadie pensaba en buscarlos -lo que es comprensible, dado que su existencia sobrevolaba frente a la biología celular bien establecida.

Un estudio publicado en el journal Cell, del 17 de mayo, describe estos hallazgos.

“Este es un descubrimiento impresionante de una clase completamente nueva de biomoléculas”, dijo Carolyn Bertozzi, profesora de Anne T. y Robert M. Bass de la Escuela de Humanidades y Ciencias de Stanford, directora de la familia Baker de Química, Ingeniería y Medicina para la Salud Humana de Stanford y autora principal del estudio. “Es realmente una bomba porque el descubrimiento sugiere que en la célula hay vías biomoleculares que son completamente desconocidas para nosotros."

“Lo que es más”, agregó Bertozzi, “algunos de los ARN modificados por los glicanos para formar glicoARNs tienen una sórdida historia de asociación con enfermedades autoinmunes”.

Bertozzi da crédito por el descubrimiento al autor principal del estudio, Ryan Flynn, quien trabajó durante meses en su laboratorio como becario postdoctoral, persiguiendo el glicoARN, basado principalmente en una corazonada.

“Entré en el laboratorio de Carolyn preguntándome: ¿y si los glicanos pueden unirse al ARN?, que resultó ser algo que no se había explorado antes”, dijo Flynn, ahora profesor asistente en el Hospital Infantil de Boston en el Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa. “Me gusta preguntarme y hacer preguntas y fue inmensamente gratificante llegar a esta respuesta inesperada”.

Acercarse a la investigación con la mente abierta

A lo largo de su carrera pionera, Bertozzi ha llevado el campo de la glicobiología a la corriente principal. Durante los últimos 25 años, su trabajo ha ayudado a los biólogos a apreciar cómo los glicanos, las estructuras de azúcar largamente pasadas por alto que cubren nuestras células, son tan importantes como las proteínas y los ácidos nucleicos como el ARN y el ADN.

Flynn admite que sabía poco sobre los glicanos cuando se unió al laboratorio de Bertozzi. Su área de especialización es el ARN, que fue el foco de sus títulos de médico y doctorado. Flynn obtuvo esos títulos bajo la tutela de Howard Chang, Profesor de Investigación del Cáncer de Virginia y D. K. Ludwig y Profesor de Genética en Stanford.
“Ryan es del ARN, yo soy de los glicanos”, dijo Bertozzi. “Tenemos historias completamente diferentes.”

Los campos de la investigación de ARN y glicanos son tradicionalmente distintos, porque las biomoléculas se forman y operan en diferentes localizaciones celulares. La mayoría de los tipos de ARN se localizan tanto en el núcleo como en el citosol de una célula, donde se mantiene el genoma y se produce la síntesis de proteínas, respectivamente. Los glicanos, en cambio, se originan en estructuras subcelulares unidas al sistema de endomembranas y, por lo tanto, están separadas de los espacios donde ocupan los ARN. Las glicoproteínas y glicolípidos se localizan en la superficie de la célula, actuando como sitios de unión para moléculas extracelulares y comunicándose con otras células. (Un ejemplo de glicolípidos son los que definen nuestro tipo de sangre.)

“Los ARNs y los glicanos viven en dos mundos separados si crees en los libros de texto”, dijo Bertozzi.

Algo periférico en biología despertó inicialmente el interés de Flynn y lo hizo preguntarse si esos mundos podrían superponerse de hecho. Había tomado nota en la literatura científica de una enzima, poco estudiada en el campo del ARN, que glicosila (agrega glicanos a) ciertas proteínas y que también puede unirse a ARN. Basándose en la afinidad mutua de esta enzima por las proteínas y el ARN, Flynn decidió ver si había una conexión más directa entre el ARN y los glicanos.

“Cuando Ryan comenzó a explorar una posible conexión entre la glicosilación y el ARN, pensé que las posibilidades de encontrar algo eran muy bajas”, dijo Bertozzi. Pero pensé “no cuesta nada husmear alrededor de este tema."

De caza

Flynn empleó una serie de técnicas en su búsqueda de hipotéticos glucoARNs. Entre los más eficaces fue la química bioortogonal, cuya pionera fue Bertozzi quien originalmente la usó para llevar adelante estudios de células vivas sin perturbar los procesos naturales. Este es un método común que consiste en conectar un substancia química “reportera” a una biomolécula que emite luz al participar en ciertas reacciones.
Flynn marcó varios glicanos diferentes con reporteros fluorescentes diseñados para ver a qué biomoléculas se unen los azúcares y dónde terminan las biomoléculas unidas al azúcar en las células.

Basándose en sus experiencias de preparación y trabajo con ARN, Flynn fue más allá de los compartimentos que contienen proteínas y lípidos dentro de las células como hasta ahora había sido sondeado.

“Ryan es la primera persona que conocemos que realmente miró a los glicanos y el ARN de esta manera”, dijo Bertozzi.

Después de muchos meses de resultados negativos, confusos y frustrantes, Flynn reevaluó sus datos. Se dio cuenta de que seguía apareciendo un azúcar etiquetado, incorporado en una molécula precursora de ácido siálico. “Una vez que vi esa señal, sentí que allí había algo realmente”, dijo Flynn.

“Era realmente importante que Ryan no llegara a este tema con nociones preconcebidas y sesgo inconsciente”, dijo Bertozzi. “Su mente estaba abierta a posibilidades que violan lo que creemos que sabemos sobre biología”.

Los orígenes y operaciones de la vida

Después de documentar la presencia del aparentemente novedosa glicoARN en las células humanas, Flynn y sus colegas lo buscaron en otras células. Encontraron glicoARNs en todos los tipos de células que probaron: humanos, ratones, hámster y peces cebra.

La presencia de glicoARNs en diferentes organismos sugiere que realizan funciones fundamentalmente importantes. Además, los ARNs son estructuralmente similares en criaturas que divergieron evolutivamente cientos de millones a miles de millones de años atrás. Esto sugiere que los glicoARNs podrían tener orígenes muy antiguos y pueden haber tenido algún papel en el surgimiento de la vida en la Tierra, explicó Bertozzi.

Aún no conocemos la función de los glicoARNs, pero creemos que merece ser estudiado, ya que pueden estar vinculados a enfermedades autoinmunes que provocan que el cuerpo ataque sus propios tejidos y células, explicó Flynn. Por ejemplo, se sabe que los sistemas inmunitarios de las personas que sufren de lupus se dirigen a varios de los ANR específicos que pueden componer glicoARNs. “Cuando encuentras algo nuevo como estos glicoARNs, son muchas preguntas que debemos hacernos”, dijo Flynn.

Referencia

Flynn RA, Pedram K, Malaker SA, et al. Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells. Cell. 2021;0(0). doi: 10.1016/j.cell.2021.04.023
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