Las estructuras inusuales del ADN tienen importancia Funcional
30 de junio de 2021 | Historia original de la Universidad Estatal de Pensilvania
Algunas regiones del genoma humano donde el ADN puede plegarse en estructuras tridimensionales inusuales llamadas G-cuadruplexos (G4s) muestran signos de que están preservados por selección natural. Según un nuevo estudio,cuando los G4 se encuentran en las secuencias reguladoras que controlan la expresión génica o en otras regiones funcionales del genoma, no codificantes de proteínas,se mantienen por selección, son más comunes y sus estructuras inusuales son más estables. Por el contrario, las estructuras son menos comunes, menos estables y evolucionan de forma neutral fuera de estas regiones, incluso dentro de las regiones codificantes de proteínas de los propios genes.
En conjunto, estas líneas de evidencia sugieren que los elementos G4 deben agregarse a la lista de elementos funcionales del genoma, junto con genes, secuencias reguladoras y ARNs codificantes no proteicos, entre otros. Un artículo que describe el estudio, realizado por un equipo de investigadores liderado por científicos de Penn State, fue publicado el 29 de junio de 2021 en la revista Genome Research.
“Ha habido solo un puñado de estudios que proporcionaron evidencia experimental de elementos individuales de G4 que desempeñan roles funcionales”, sostiene Wilfried Guiblet, primer autor del artículo, estudiante graduado en Penn State en el momento de la investigación y ahora académico postdoctoral en el Instituto Nacional del Cáncer. “Nuestro estudio es el primero en observar los G4 en todo el genoma para ver si como regla general muestran las características de los elementos funcionales”.
Hasta el 1% del genoma puede plegarse en G4s, en lugar de la típica doble hélice (en comparación, los genes que codifican proteínas ocupan aproximadamente el 1,5% del genoma). Los G4 son una de las varias formas no canónicas en las que el ADN puede plegarse, conocido colectivamente como "ADN no B". La estructura G4 se forma en secuencias de ADN ricas en el nucleótido guanina, la "G" en el alfabeto ACGT del genoma. G4s se ha implicado en varios procesos celulares dominantes y se ha sugerido que desempeña algún papel en varias enfermedades humanas, incluyendo desordenes neurológicos y cáncer.
Para comprender mejor la función de los G4, el equipo de investigación analizó su distribución a través de todo el genoma, su termoestabilidad y si mostraban o no signos de estar bajo la influencia de la selección natural, todo en relación con otros elementos funcionales del genoma. Confirmaron que, por regla general, los G4 son más comunes en regiones del genoma que se sabe que tienen funciones celulares importantes y que los G4 en estas regiones son más estables que en otras partes del genoma.
“La estructura tridimensional de los G4 puede formarse transitoriamente y la estabilidad de su estructura depende de su secuencia de ADN subyacente y otros factores”, explica Guilbet. “Encontramos que, por lo general, los G4 ubicados dentro de las regiones funcionales del genoma tienden a ser más estables. En otras palabras, es más probable que el ADN se pliegue en un G4 en un momento dado y, por lo tanto, es más probable que el G4 esté allí por una razón funcional”.
Las regiones funcionales del genoma son generalmente mantenidas por un tipo de selección natural llamada selección purificadora. Las mutaciones en estas regiones podrían alterar su función y ser perjudiciales para el organismo. Por lo tanto, las mutaciones generalmente se eliminan mediante la selección purificadora, que mantiene la secuencia de ADN relativamente sin cambios con el tiempo. En las regiones no funcionales del genoma, una mutación puede no tener ningún impacto y puede persistir en el genoma sin ninguna consecuencia. Se dice que estas regiones del genoma evolucionan de forma neutral. Dónde caen los G4 en este espectro depende de su ubicación en el genoma.
“Podemos observar los patrones de cambio en una secuencia de ADN entre individuos humanos y entre humanos y nuestros parientes cercanos de primates como una prueba de selección natural y luego usar la selección como un indicador de función”, explica Yi-Fei Huang, profesor asistente de biología en Penn State y líder del equipo de investigación. “Nuestras pruebas muestran que los G4 ubicados dentro de las regiones funcionales del genoma parecen estar bajo selecciones purificantes, lo que es una evidencia más de que los G4 deben considerarse como elementos funcionales. La única excepción de este patrón fueron las regiones de genes que codifican proteínas, donde los G4 son relativamente poco comunes, bastante inestables, y no evolucionan bajo la selección purificadora. G4s en regiones de la proteína-codificación de genes pudo ser no funcional y costoso de mantener.”
El equipo de investigación ha demostrado recientemente que los G4, junto con otros tipos de ADN no B, han aumentado las tasas de mutación. El hecho de que los G4 ubicados fuera de las regiones codificantes de proteínas se mantengan mediante la selección purificadora, a pesar de su alto potencial mutagénico, agrega más peso a la evidencia para clasificar los G4 como elementos funcionales.
“Creemos que estamos viendo evidencia de un cambio de paradigma sobre cómo los científicos definen la función en el genoma", dijo Kateryna Makova, presidenta del Verne M. Willaman de Ciencias de la Vida en Penn State y líder del equipo de investigación. “Primero, los genetistas se centraron casi exclusivamente en los genes que codifican proteínas, luego nos dimos cuenta de muchos elementos funcionales no codificantes, y ahora tenemos G4s y posiblemente otros elementos de ADN no B. La estructura tridimensional puede ser tan importante para definir la función como la secuencia de ADN subyacente”.
“Definir el complemento completo de los elementos del genoma funcional es crucial para interpretar las posibles consecuencias de la enfermedad no solo de las variantes genéticas hereditarias, sino también de las mutaciones que surgen dentro de los tejidos a lo largo de la vida de los individuos”, dijo Kristin Eckert, profesora de patología en el Penn State College of Medicine, coautora del artículo y miembro del equipo de investigación. “La identificación de los G4 como nuevos elementos funcionales dentro del genoma humano es clave para avanzar en el uso de la genética en la medicina de precisión”.
Referencia
Guiblet WM, DeGiorgio M, Cheng X, et al. Selection and thermostability suggest G-quadruplexes are novel functional elements of the human genome. Genome Res. 2021. doi: 10.1101/gr.269589.120
Nota: el material puede haber sido editado por su longitud y contenido. Para más información, ver la fuente citada.
