Crédito: Gerd Altmann/ Pixabay
Cómo se transmiten las enfermedades mitocondriales de madre a hijo
4 de marzo de 2022 | Historia original de la Agencia FAPESP
Un artículo de investigación publicado en eljournalScience Advances describe un mecanismo que ayuda a explicar cómo ciertos tipos de trastornos genéticos conocidos como enfermedades mitocondriales se transmiten de madre a hijo. El estudio que informa podría servir como base para nuevas estrategias para garantizar que las generaciones futuras no se vean afectadas por tales enfermedades. Los tratamientos existentes son paliativos, dirigidos a mejorar la calidad de vida del paciente o retrasar la progresión de la enfermedad.
Las mitocondrias son orgánulos que generan la mayor parte de la energía química que necesitan las células. El ADN mitocondrial (ADNmt) contiene 16.569 nucleótidos sujetos a mutación. Algunas de estas mutaciones pueden conducir al desarrollo de enfermedades mitocondriales.
Mientras que el ADN nuclear (la famosa doble hélice, que codifica la mayor parte del genoma) se hereda de ambos padres, el ADNmt se hereda únicamente de la madre.
Al nacer, los ovarios de un bebé hembra ya contienen todos los óvulos que alguna vez tendrá. Durante los ciclos reproductivos que comienzan en la pubertad, algunos de estos óvulos inmaduros se desarrollan bajo la influencia de las hormonas, lo que lleva a la ovulación y potencialmente a la fertilización.
El estudio muestra por primera vez que el ADNmt mutante se acumula en las etapas finales de la formación de los óvulos. Los investigadores realizaron experimentos en ratones, informando que la proporción de moléculas mutantes aumenta a medida que los óvulos maduran y que estos mutantes pueden afectar el funcionamiento de las mitocondrias y que son responsables del desarrollo de la enfermedad.
Los investigadores descubrieron que, como máximo, el 90% del ADNmt está sujeto a mutación. La existencia de un límite superior es importante para comprender cómo se transmite el ADNmt mutante y puede causar enfermedades.
Cuando en una célula coexisten el ADNmt mutante y el de tipo salvaje (heteroplasmia), los efectos del ADNmt mutante pueden enmascararse, facilitando la transmisión a la descendencia. “Hasta ahora, nadie sabía si se producía esta acumulación, pero nuestro estudio demostró que sí. Ahora que entendemos dónde y cómo ocurre, es posible encontrar formas de evitarlo”, dijo Marcos Roberto Chiaratti, profesor del Departamento de Genética y Evolución de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) en el estado de São Paulo, Brasil.
Chiaratti y la estudiante graduada Carolina Habermann Macabelli se encuentran entre los autores del artículo. El estudio fue apoyado por la FAPESP a través de dos proyectos (17/04372-0 y 16/07868-4).
Chiaratti también recibió una beca Newton Advanced de la Academia de Ciencias Médicas del Reino Unido. Colabora con el grupo liderado por Patrick Francis Chinnery, autor para correspondencia del artículo. Chinnery es profesor de neurología en la Universidad de Cambridge y miembro investigador principal de Wellcome Trust para su Unidad de Biología Mitocondrial MRC.
“El tratamiento más eficaz consiste en identificar la mutación en la madre para evitar que sea heredada por los hijos. Este es el contexto de nuestra investigación, que tiene como objetivo verificar qué mutaciones se transmiten y analizar el mecanismo involucrado. El estudio de la enfermedad mitocondrial en Brasil es todavía muy incipiente”, dijo Chiaratti.
Los síntomas de la enfermedad mitocondrial varían según la mutación, el número de células dañadas y el tejido afectado. Los más comunes incluyen músculos débiles, pérdida de coordinación motora, deterioro cognitivo, degeneración cerebral e insuficiencia renal o cardíaca.
Tales enfermedades metabólicas hereditarias pueden aparecer a cualquier edad, pero cuanto antes se manifieste la mutación, más probable es que conduzca a síntomas graves e incluso a la muerte. El diagnóstico es difícil, por lo general requiere pruebas genéticas y moleculares, y las estadísticas sobre la prevalencia son, por lo tanto, deficientes.
Según las estimaciones, las enfermedades causadas por mutaciones en el ADNmt afectan al menos a una de cada 5.000 personas en todo el mundo. Sin embargo, la frecuencia de mutaciones patógenas del ADNmt es de aproximadamente una en 200. La mutación m.3243A>G, que causa el síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial por acidosis láctica y episodios similares a los accidentes cerebrovasculares), ocurre en aproximadamente el 80% de los adultos con mutaciones heteroplásmicas patogénicas.
Experimento
Los investigadores estudiaron ratones modificados genéticamente con dos tipos de genoma mitocondrial: el tipo salvaje, que no causa enfermedad y la mutación patógena m.5024C>T, similar a m.5650G>A, una mutación patogénica presente en humanos.
El análisis de 1.167 parejas madre-crías, detectó una fuerte tendencia de las hembras con bajos niveles de m.5024C>T a transmitir niveles más altos de la mutación a su descendencia. En mujeres con altos niveles de la mutación, sin embargo, se detectó la tendencia opuesta, apuntando a la selección purificadora contra altos niveles de la mutación (más del 90%).
El análisis de ovocitos de ratón (óvulos inmaduros) en diferentes etapas de desarrollo mostró niveles crecientes de m.5024C>T sobre el ADNmt de tipo salvaje.
Esto sugiere que el ADNmt mutante se replica preferentemente durante la maduración de los ovocitos, independientemente del ciclo celular, ya que los óvulos no se dividen celularmente hasta la ovulación.
Los investigadores probaron varios modelos matemáticos, y el que mejor explicaba el fenómeno apuntaba a una ventaja replicativa que favorecía el ADNmt mutante y la selección purificadora que evita que la mutación alcance niveles altos.
Primero midieron la heteroplasmia en 42 hembras y 1.167 descendientes. A continuación, midieron los niveles de ADNmt mutante en óvulos en diferentes etapas de desarrollo y los compararon con los niveles de mutación en diferentes órganos a diferentes edades.
Encontraron evidencia de que los resultados se aplicaban a ratones portadores de otra mutación patogénica (ARNt m.3875delC) y a humanos, como lo indica el análisis de 236 pares madre-cría. Esto apuntó a una selección positiva cuando la mutación se transmitió de madres con bajos niveles de heteroplasmia y una selección purificadora contra niveles altos de heteroplasmia (más del 90%). Concluyeron que la selección positiva resultó de una preferencia por la replicación del mutante sobre la molécula de tipo salvaje.
“Esta replicación preferencial permitió que el nivel de mutación alcanzara el techo del 90%, por encima del cual el efecto negativo de las mutaciones es demasiado grande y otros mecanismos parecen actuar sobre el óvulo para evitar que alcancen el 100%”, dijo Chiaratti.
Chiaratti planea viajar pronto al Reino Unido para realizar nuevos experimentos. Un posible siguiente paso sería pasar a la etapa de tratamiento farmacológico con el objetivo de combatir los niveles de mutación del ADNmt para prevenir la transmisión de la enfermedad. “Una vez que entendemos cómo se produce la acumulación de mutaciones que conducen a la enfermedad mitocondrial durante la etapa final de la formación de óvulos, estamos en condiciones de producir óvulos in vitro y manipularlos, tanto farmacológica como genéticamente, para reducir los niveles de mutación, reduciendo la probabilidad de que un niño desarrolle la enfermedad”, dijo.
Referencia
Zhang H, Esposito M, Pezet MG, et al. Mitochondrial DNA heteroplasmy is modulated during oocyte development propagating mutation transmission. Sci Adv. 7(50):eabi5657. doi: 10.1126/sciadv.abi5657
Nota: el material puede haber sido editado por su longitud y contenido. Para obtener más información, ver la fuente citada.
