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Un pequeño dispositivo localiza y expone las células tumorales a las células del sistema inmune
4 de marzo de 2022 | Historia original de la Universidad de Chicago
Una de las vías más prometedoras en el tratamiento del cáncer es restaurar la capacidad de nuestro sistema inmunológico para reconocer y atacar las células cancerosas. Un equipo de químicos y biólogos de la Universidad de Chicago desarrolló un pequeño dispositivo que localiza células tumorales y las expone a las células del sistema inmune. En pruebas con ratones, esto resultó en regresión tumoral.
“Cuando se trata de la administración de fármacos, el problema, como dijo el biólogo molecular InderVerma, es la entrega, la entrega y la entrega”, explicó Yamuna Krishnan, profesor del Departamento de Química y autor del estudio. “Estos nanodispositivos de ADN ahora hacen que la administración de medicamentos sea hiperespecífica, lo que nos permite pensar en formas de tratar el cáncer sin matar la célula a la que se administra la terapia”.
El foco de estos nanodispositivos es un tipo particular de célula conocida como macrófagos asociados a tumores, o TAM. Los macrófagos son un tipo de célula del sistema inmune que normalmente se supone que reconoce y elimina microbios, desechos celulares y otras sustancias extrañas de las células; pero si algo sale mal con ellos, pueden convertirse en una parte clave de los tumores cancerosos. Los TAM pueden comprender hasta el 50% de la masa tumoral en el cáncer de mama triple negativo.
Sin embargo, “a pesar de la alta abundancia de TAM en tumores sólidos, los mecanismos subyacentes a su impacto en el desarrollo de tumores y las estrategias terapéuticas para atacarlos no se comprenden completamente”, dijo el coautor del estudio Lev Becker, profesor asociado en el Departamento Ben May para la
Investigación del Cáncer.
La importancia de estos TAM se remonta a cómo el sistema inmunitario reconoce las células cancerosas. Existe una subpoblación de células inmunes llamadas células T CD8+ que son críticas para reconocer y matar las células cancerosas. Estas células T CD8+ pueden activarse contra las amenazas al unirse a estructuras moleculares llamadas "antígenos" en la superficie de los macrófagos cancerosos. Sin embargo, esta estrategia sale mal cuando los TAM no presentan antígenos, por lo que no hay nada que las células T reconozcan.
El grupo de Becker descubrió que los TAM albergan un alto nivel de un tipo de enzima llamada cisteína proteasa. Sabían que estas enzimas en particular están alojadas en los lisosomas, que funcionan como el "estómago" de la célula, por lo que la idea de Becker era que podrían estar "digiriendo en exceso" los antígenos tumorales, ocultando así las células cancerosas de las células T CD8+.
Para probar esta idea, el grupo de Becker necesitaba demostrar que el problema realmente radicaba en que los lisosomas se comían los antígenos. Así que utilizaron ratones cuyos macrófagos carecían de una proteína que regula los niveles y la actividad de las enzimas lisosomales. Descubrieron que, de hecho, los lisosomas en los TAM de estos ratones no estaban destruyendo tanto los antígenos. En última instancia, esto permitió que las células T CD8+ "vieran" y atacaran el tumor.
A continuación, necesitaban encontrar una manera de dirigirse a este proceso terapéuticamente.
“Nuestra intención no era matar a las células objetivo, sino reprogramarlas y cambiar su carácter”. señaló el Prof. Yamuna Krishnan
Mientras tanto, Krishnan, un experto en nanotecnología de ADN, había desarrollado recientemente la experiencia para enviar pequeños nanodispositivos hechos de ADN directamente a los lisosomas de células inmunes específicas en organismos modelo como gusanos y peces cebra. Los dos laboratorios se unieron para superar este desafío.
KasturiChakraborty, un ex estudiante de posgrado del laboratorio de Krishnan y ahora un becario postdoctoral en el laboratorio de Becker, desarrolló un pequeño nanodispositivo de ADN que entregó un inhibidor de la proteasa de cisteína. Cuando Chang Cui, un estudiante graduado en el laboratorio de Becker, lo inyectó en un ratón con un tumor, este nanodispositivo se dirigió preferentemente a los lisosomas dentro de los TAM, donde impidió que las enzimas destruyeran los antígenos, haciéndolos una vez más "visibles" para las células inmunes que patrullaban.
La combinación de este nanodispositivo de ADN con quimioterapia de primera línea condujo a una regresión tumoral sostenida en un modelo de cáncer de mama triple negativo en pruebas con ratones. Este resultado fue emocionante porque este tipo de cáncer es particularmente difícil de tratar.
También es un enfoque fundamentalmente diferente de la forma estándar en que los investigadores piensan sobre el tratamiento del cáncer: “Cuando nos dirigimos a un medicamento, el éxito generalmente significa que ha matado a la célula a la que quería apuntar”, dijo Krishnan. “Sin embargo, en nuestro enfoque, nuestra intención no era matar a las células objetivo, sino reprogramarlas y cambiar su carácter. Una vez que el nanodispositivo acciona el interruptor en un TAM, la inmunidad natural se encarga del resto”.
Los investigadores esperan que esta nueva entrega específica de orgánulos utilizando nanodispositivos de ADN sea la próxima generación de dianas farmacológicas.
Incluso podría ir más allá del cáncer, porque la entrega específica a los macrófagos podría afectar una amplia gama de enfermedades donde la inmunidad no hafuncionado, dijeron los científicos.
“No verías este trabajo en un laboratorio de química o de inmunología aislados”, dijo Chakraborty. "En UChicago, químicos y biólogos están en el mismo edificio, por lo que hay un flujo fácil de interacciones y el medio ambiente realmente fomenta la ciencia interdisciplinaria".
Referencia
Cui C, Chakraborty K, Tang XA, et al. A lysosome-targeted DNA nanodevice selectively targets macrophages to attenuate tumours. Nat Nanotechnol. 2021;16(12):1394-1402. doi: 10.1038/s41565-021-00988-z
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