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Los secretos del envejecimiento celular desentrañados
8 de Junio de 2022| Historia original delWellcome Sanger Institute
Una nueva investigación ha descubierto cómo los cambios genéticos que se acumulan lentamente en las células madre de la sangre a lo largo de la vida son probablemente responsables del cambio dramático en la producción de sangre después de los 70 años.
El estudio, realizado por científicos del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto de Células Madre de Cambridge Wellcome-MRC y colaboradores, se publicó el 1 de junio en el journal Nature, y sugiere una nueva teoría del envejecimiento.
Todas las células humanas sufren cambios genéticos a lo largo de la vida, conocidos como mutaciones somáticas. Es probable que el envejecimiento sea causado por la acumulación de múltiples tipos de daño a nuestras células a lo largo del tiempo.Estoha llevado a la teoría que la acumulación de mutaciones somáticas hace que las células pierdan progresivamente la reserva funcional. Sin embargo, actualmente no está claro cómo tal acumulación gradual de daño molecular podría traducirse en el deterioro abrupto en la forma en que funcionan nuestros órganos después de la edad de 70 años.
Para investigar este proceso de envejecimiento, el equipo del Wellcome Sanger Institute, el Cambridge Stem Cell Institute y colaboradores estudiaron la producción de células sanguíneas a partir de la médula ósea, analizando a 10 individuos de edades que van desde recién nacidos hasta ancianos. Secuenciaron los genomas completos de 3.579 células madre sanguíneas, identificando todas las mutaciones somáticas contenidas en cada célula. El equipo utilizó esto para reconstruir "árboles genealógicos" de las células madre sanguíneas de cada persona, mostrando, por primera vez, una visión imparcial de las relaciones entre las células sanguíneas y cómo estas relaciones cambian a lo largo de la vida humana.
Los investigadores encontraron que estos "árboles genealógicos" cambiaron dramáticamente después de la edad de 70 años. La producción de células sanguíneas en adultos menores de 65 años provino de 20.000 a 200.000 células madre, cada una de las cuales contribuyó en cantidades aproximadamente iguales. En contraste, la producción de sangre en individuos mayores de 70 años fue muy desigual. Un conjunto reducido de clones de células madre expandidas, tan solo de 10 a 20, contribuyó con la mitad de toda la producción de sangre en cada individuo anciano estudiado. Estas células madre altamente activas se habían expandido progresivamente en número a lo largo de la vida de esa persona, causadas por un raro subconjunto de mutaciones somáticas conocidas como "mutaciones conductoras".
Estos hallazgos llevaron al equipo a proponer un modelo en el que los cambios asociados a la edad en la producción de sangre provienen de mutaciones somáticas que causan que las células madre "egoístas" dominen la médula ósea en los ancianos. Este modelo, con la introducción constante de mutaciones impulsoras que causan el crecimiento de clones funcionalmente alterados durante décadas, explica el cambio dramático e inevitable hacia una diversidad reducida de las poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años. Qué clones se vuelven dominantes varía de persona a persona, por lo que el modelo también explica la variación observada en el riesgo de enfermedad y otras características en los adultos mayores. Un segundo estudio, también publicado en el mismo número deNature, explora cómo las diferentes mutaciones impulsoras individuales afectan las tasas de crecimiento celular a lo largo del tiempo.
“Nuestros hallazgos muestran que la diversidad de células madre sanguíneas se pierde en la vejez debido a la selección positiva de clones de crecimiento más rápido con mutaciones impulsoras. Estos clones 'superan' a los de crecimiento más lento. En muchos casos, este aumento de la aptitud física a nivel de células madre probablemente tiene un costo: su capacidad para producir células sanguíneas maduras funcionales se ve afectada, lo que explica la pérdida de función observada relacionada con la edad en el sistema sanguíneo”. – Dra. Emily Mitchell, investigadora principal del Hospital Addenbrooke y el Instituto Sanger.
“Factores como la inflamación crónica, el tabaquismo, la infección y la quimioterapia causan un crecimiento más temprano de clones con mutaciones que impulsan el cáncer. Predecimos que estos factores también adelantan la disminución de la diversidad de células madre sanguíneas asociada con el envejecimiento. Es posible que también haya factores que puedan ralentizar este proceso. Ahora tenemos la emocionante tarea de descubrir cómo estas mutaciones recién descubiertas afectan la función sanguínea en los ancianos, para que podamos aprender cómo minimizar el riesgo de enfermedad y promover un envejecimiento saludable”. – Dra. Elisa Laurenti, investigadora principal conjunta del Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute en la Universidad de Cambridge.
“Hemos demostrado, por primera vez, cómo la acumulación constante de mutaciones a lo largo de la vida conduce a un cambio catastrófico e inevitable en las poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años. Lo que es súper emocionante de este modelo es que también puede aplicarse en otros sistemas de órganos. Vemos que estos clones egoístas con mutaciones impulsoras se expanden con la edad en muchos otros tejidos del cuerpo; sabemos que esto puede aumentar el riesgo de cáncer, pero también podría estar contribuyendo a otros cambios funcionales asociados con el envejecimiento”. – Dr. Peter Campbell, investigador principal del Instituto Wellcome Sanger e investigador principal del estudio.
Referencia
Mitchell E, Spencer Chapman M, Williams N, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022:1-8. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y
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