La tecnología de tomografía crioelectrónica proporciona una vista de una célula bacteriana infectada por fagos jumbo (arriba a la izquierda) con el compartimento en forma de núcleo delineado en azul (arriba a la derecha). Un primer plano de la célula (abajo a la izquierda) revela la proteína de quimallina recién descubierta y el diseño de red cuadrada de la proteína de quimallina (abajo a la derecha), con amarillo resaltando un componente individual de la cáscara de quimallina. Crédito: Villa Lab, UC San Diego.
Los virus gigantes,como nuestro núcleo celular, construyen un compartimento blindado
4 de agosto de 2022| Historia original de la Universidad de California, San Diego
Los humanos no son los únicos objetivos de los virus. Al igual que nosotros, las bacterias se infectan con muchos tipos de virus. De hecho, a lo largo de miles de millones de años, las bacterias y los virus se han involucrado en una carrera evolutiva armamentista sin parar por la supervivencia que incluye innumerables innovaciones y contraadaptaciones.
Recientemente, los científicos biomédicos han aumentado el interés en los virus conocidos como bacteriófagos, o fagos, que pueden infectar y matar bacterias peligrosas. Los fagos, los organismos más abundantes del planeta, ahora son reconocidos como una herramienta prometedora para combatir la infección bacteriana a medida que la ciencia busca nuevas terapias para las crecientes olas de resistencia a los antibióticos. A los científicos les gustaría descubrir los secretos de las estrategias evolutivas de los fagos en su conflicto continuo con las bacterias.
Un grupo de investigadores con diversas especialidades en el campus de la Universidad de California en San Diego ahora han aprovechado las nuevas tecnologías para ofrecer información sobre estructuras y procesos biológicos de fagos previamente no reconocidos. Publicados en el journalNature, ofrecen una mirada sin precedentes a una familia poco estudiada conocida como "fagos jumbo" y sus defensas notablemente evolucionadas contra las bacterias.
Entre sus descubrimientos, los científicos de los laboratorios de Elizabeth Villa, Kevin Corbett y Joe Pogliano encontraron que los fagos jumbo construyen un compartimento blindado que actúa de manera similar a un núcleo en las células humanas y animales y protege el material genético central del virus, que es necesario para replicarse y propagarse. El equipo de investigación caracterizó la estructura del compartimento similar a un núcleo por primera vez utilizando tecnologías líderes, incluida la criomicroscopía electrónica y la tomografía a la mayor resolución posible para las imágenes celulares.
“Es un tipo diferente de compartimento, diferente a todo lo que hemos visto en la naturaleza”, explicó Villa, profesora asociada en la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de California en San Diego e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. “Pudimos caracterizar este compartimento, cómo se ensambla y funciona en el nivel más básico, desde cada átomo hasta la escala de todo el organismo”.
La profesora del Departamento de Química y Bioquímica Rommie Amaro y sus colegas aplicaron técnicas computacionales de vanguardia para simular las funciones de la estructura del fago y su notable flexibilidad. Los investigadores encontraron que el compartimento permite ciertos componentes clave en el interior, mientras que al mismo tiempo sirve como un mecanismo de defensa contra las amenazas bacterianas.
“Estos descubrimientos nos presentan una nueva era de biología de fagos”, sostuvo Villa. “La carcasa sirve como un escudo creciente para la protección, pero también tiene que importar y exportar algunas cosas, y lo hace con una precisión y selectividad exquisitas. Es una biología realmente extraña”.
Los investigadores descubrieron que la cáscara similar al núcleo del fago se ensambla a partir de una sola proteína. Dado su papel en la defensa de los fagos, llamaron a la proteína quimallina en honor al escudo que llevaban los antiguos guerreros aztecas.
El coautor del estudio Joe Pogliano, profesor del Departamento de Biología Molecular, ha estado estudiando estos fagos durante más de 10 años. Él cree que los fagos formadores de núcleos podrían ser mejores para las terapias de fagos contra las infecciones bacterianas porque evolucionaron para ser naturalmente resistentes a muchos tipos de sistemas de defensa bacteriana.
“A medida que avanzamos hacia el desarrollo de terapias basadas en fagos, necesitaremos aprender más sobre estos ‘núcleos’ de fagos recién descubierto, ya que parece hacerlos mejores para atacar a las bacterias”, dijo Pogliano. Los investigadores, incluidos Pogliano y Villa, colaborarán con expertos en el Centro de Aplicaciones y Terapias Innovadoras de Fagos de UC San Diego, el primer centro dedicado a la terapia basada en fagos en América del Norte. "Ahora que sabemos que ciertos fagos tienen un escudo, podríamos dárselo a otros fagos y hacer 'súper fagos' que sean mejores en la terapia con fagos y en la superación de las defensas bacterianas. El primer paso en ese proceso es comprender la estructura de la proteína quimallina que compone el escudo, que es una de las razones por las que este trabajo es tan importante".
El profesor Kevin Corbett, miembro del Departamento de Medicina Celular y Molecular, agregó experiencia en bioquímica y biología estructural al equipo de investigación. Describe los hallazgos como un ejemplo de evolución convergente en la que organismos distantemente relacionados encuentran formas similares de resolver problemas.
“El poro nuclear en los eucariotas es una estructura gigantesca y compleja con formas muy distintivas de mantener la mayoría de las proteínas fuera, pero importando específicamente otras. Lo que probablemente estamos viendo con el fago jumbo es un método dramáticamente más simple para resolver el mismo problema”, dijo Corbett. “Es una solución increíblemente creativa, similar pero más simple, para proteger su genoma del mundo exterior mediante la construcción de un muro para separarlo de las defensas bacterianas”.
El primer autor Thomas Laughlin, becario postdoctoral de Ciencias Biológicas, dirigió la visualización del compartimento de fagos jumbo. Utilizando instalaciones y recursos tecnológicos exclusivos de UC San Diego, y en coordinación con el coautor Amar Deep y otros miembros de laboratorios colaboradores, ayudaron a caracterizar el compartimento desde la escala de micras hasta átomos para ayudar a descifrar sus funciones.
Laughlin dijo que lo que más le sorprendió fue descubrir que el compartimento está formado con múltiples copias de la proteína de quimallina dispuestas como una red cuadrada, o configuración similar a una red de pesca. Dado que las configuraciones de panal (hexagonales) son mucho más comunes en la naturaleza,
Laughlin y los otros miembros del equipo no anticiparon una estructura tan simple subyacente a la estructura del compartimento.
Laughlin y los otros investigadores dicen que sus hallazgos sobre el fago jumbo y su compartimento conducen a muchas más preguntas, incluida la forma en que se procesan ciertos componentes dentro y fuera de la cáscara.
“Ahora conocemos la estructura principal del compartimento de un núcleo de fago maduro, pero nos gustaría saber cómo se ensambla para empezar”, sostuvo Laughlin. “¿Qué es la biogénesis (o ‘precuela’) en las primeras etapas de la infección? ¿Cómo comienza todo una vez que el virus inyecta su genoma en la bacteria huésped?”
Referencia
Laughlin TG, Deep A, Prichard AM, et al. Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell. Nature. Published online August 3, 2022:1-7. doi:10.1038/s41586-022-05013-4
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